Pierre Laclede Liguest, egy, a francia királytól kapott földfoglalási engedéllyel és 13 éves felderítőjével, Auguste Chouteauval választotta ki a mai St. Louis területét 1764-ben egy szőrmekereskedő központ létrehozására. Laclede és Chouteau azért választották ezt a helyet, mert közel volt a Mississippi és a Missouri folyók találkozásához. A IX. Lajos francia királyról elnevezett település építése a következő évben el is kezdődött. A korai telepesek többsége francia volt, sokan közülük érdekeltek voltak a szőrmekereskedelemben. St. Louis spanyol fennhatóság alá került 1770-ben, majd egy Napóleonnal kötött titkos békeszerződést követően visszakerült Franciaországhoz, majd 1803-as megvásárlása után az Egyesült Államok részévé vált. A legenda szerint, a terület átadásának napján 1803-ban, St. Louisban három zászlót is felhúztak egyetlen nap alatt: a franciát, a spanyolt és az amerikait.
A település 1803-ban vált híressé, mint Meriwether Lewis és William Clark által vezetett expedíció kiinduló pontja. 1804 után több New Englandből származó és más keleti parti lakos telepedett le St. Louisban, azonban a lakosság még ekkor is túlnyomóan francia volt, ami így is maradt a 19. század nagy részében. St. Louis 1823-ban vált várossá. A 19. század alatt fontos kereskedelmi központtá nőtte ki magát, bevándorlók ezreit vonzotta, akik új életet akartak kezdeni a határ szélén.
1840 és 1860 között, a lakosság robbanásszerűen növekedett az új bevándorlóknak köszönhetően. A letelepedők többsége német vagy ír származású volt. St. Louis stratégiailag fontos pont volt az amerikai Függetlenségi Háború során, de végig szilárdan az Észak birtokolta. A városban vagy környékén nem folyt jelentős csata, habár a Camp jacksoni csata egy említésre érdemes csetepaté volt, amely a mai St. Louis University campusán zajlott. Később sok olasz, szerb, libanoni, szíriai és görög bevándorló is érkezett ide a 19. század végén.
St. Louis jelenlegi határait 1876-ban állapították meg, amikor a választók elfogadták St. Louis County elszakadását és egy helyi törvényhozó testület létrehozását. St. Louis volt az első helyi kormányzású város az USÁ-ban, de legtöbbel ellentétben, el volt választva minden county-tól. Bár hosszútávon ez a határ súlyos gátakat szabna St. Louis városa számára, abban az időben bőséges hely állt rendelkezésre a növekedésre, a rögzített határokon belül. A Polgárháború után St. Louis folytatta gyors növekedését, és 1900-ra jelentős ipari központtá vált. Iparágak alakultak ki itt, ami többek között annak volt köszönhető, hogy a régióban fontos szerepet töltött be a város, valamint a vasúti és vízi teherszállítás elérhető volt, és az országon belül is központi helyen fekszik a város. Az 1874-ben épült East Bridge fontos láncszemmé tette St. Louis-t a transzkontinentális vasút folyamatos növekedésében. Az 1890-es évekre St. Louis volt az USA negyedik legnagyobb városa.
A város egyik legnagyszerűbb pillanata 1904-ben jött el, amikor itt rendezték meg a Világkiállítást a Forest Parkban és a város nyugati szélén. 1904-ben az Olimpiát is St. Louis rendezte, a Washington University tulajdonában lévő Francis Field-en, a Világkiállítással együtt. Több mint 20 millióan látogattak el a városba a Világkiállítás hét hónapja alatt. A 20. század elején St. Louis folytatta az iparosodást. Az autók növekvő népszerűsége már az 1920-as években torlódásokhoz vezetett a belvárosban. Javaslatok érkeztek egy gyorsvasúti rendszer kiépítésére, de sosem vették komolyan fontolóra. St. Louis volt az USA első benzinkútjának és első autóbalesetének az helyszíne is; Detroit után ebben a régióban gyártották a legtöbb személyautót.
A nagy bevándorlás során afroamerikaiak ezrei költöztek St. Louisba a két világháború között. 1940-re több mint 800 ezer ember élt St. Louisban. A II. világháború után, a város népessége 1950-re érte el csúcsát, amikor 856 ezren éltek itt. A túlnépesedett városnak nem volt több helye a fix határain belül, és a lakásállomány nagy része el lett hanyagolva az 1930-as világgazdasági válságban és a II. világháború során. Így bárminemű növekedés St. Louis County külvárosi területein kellett, hogy történjen, amely területet St. Louis nem csatolhatta területéhez. Bár délről néhány afroamerikai és a Dél-Missouriból származó lakosok még mindig költöztek St. Louisba, a korábban bevándorolt generációk fokozatosan átköltöztek a külvárosi részekbe. A város megújítására irányuló intézkedések és a nyilvános szállásfejlesztési programok sem tudtak gátat szabni a lakosság csökkenésének és néhány esetben még rontottak is a helyzeten. Négy új államközi autópálya vágott keresztül a környéken, megkönnyítve a kiköltözést a külvárosba. Eközben St. Louis utolsó villamos vonalát, a Hodiamont-ot is üzemen kívül helyezték 1966-ban. A 1970-es évek elején az afroamerikaiak szuburbanizációja is elkezdődött. 1980-ra a város népessége körülbelül 450 ezer főre csökkent.
A város jelképévé vált Gateway Arch, avagy a Nyugat kapuja, A Jefferson Nemzeti emlékmű középpontjában álló boltív. Az Arch az USA nyugati terjeszkedésének állít emléket. A 192 m (630 láb) magas építmény a legmagasabb ember által készített emlékmű az Egyesült Államokban. A Mississippi bal partján áll az építmény, ahol St. Louist alapították. A terveket egy finn származású építész Eero Saarinen készítette 1947-ben. Az építkezés 1963-ban kezdődött és 1965-ig tartott.
A Gateway Arch 1965-ös és a Bush Memorial Stadion 1966-os megépülése elősegítette a központi üzleti negyed feléledését. Ezt követően egy 30 évig tartó fellendülés következett az építészetben, amely olyan projekteket is magába foglalt, mint a Cervantes Convention Center (1978), a Union Station felújítása (1978) és a St. Louis Centre megépülése (1986). Ugyanekkor, a növekvő érdeklődés a történelmi területek megőrzésében – részben szövetségi adókból pénzelve – a Central West End, DeBaliviere Place, Soulard és a Lafayette tér környékének felújításához vezetett az 1970-es és a korai 1980-as években.
Habár az 1986-as adóreform és a 1980-as, ’90-es években történt recesszió jelentősen lassította a növekedést, számos fontos projektet fejeztek be ekkor is, mint például a MetroLink vasút vonal, a Convention Center, a Kiel Civic Center (a Blues otthona), és a Trans World Dome (a Rams otthona). Az 1993-as nagy Mississippi áradás valamelyest lassította az újjáépítést, de a legtöbb alacsonyan fekvő ipari területet gátak védték. A legsúlyosabb árvíz a városban a des Peres folyó mentén történt, ami a város nyugati és déli részeinek csatornájaként szolgál és a Mississippibe folyik.
Túl az Óperencián 